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Article Date: 06 Jun 2006 - 0:00am (PDT)

　　斯坦福大学Howard Hughes医学研究中心（Howard Hughes Medical Institute ）通过扭曲一种调节蛋白可以增长小鼠体内骨的质量。

　　HHMI 研究者Gerald Crabtree 和 HHMI 博士研究生Monte Winslow报告说稍稍增加NFATc1蛋白质的活动性可以引起大量骨骼积累增长。表明NFATc1和其他调节蛋白可以作为针对治疗骨质疏松怔的研究新药的新方向。 他们的新发现被刊登在2006年6月6日出版的Developmental Cell上。

　　在哺乳动物中，骨骼是在不断的形成和分解的. 破骨细胞不断的在分解骨骼，造骨细胞再不断再生新的细胞.

　　研究组第一作者Crabtree说，“在理想的情况下，骨细胞的分解与形成是平衡的。”在人的一生中，如果一切正常，人们会保持基本不变的骨骼质量。”但一旦平衡被打破，更多的骨细胞被分解，从而形成骨质疏松怔，增加了骨折的风险。

　　这项新的研究来自研究者对需要接受器官移植而使用环孢素cyclosporine药物抑制免疫系统的病人的观察。他们发现这些病人体重会容易减轻。第一作者博士研究生Winslow说这些病人也因此增加了骨折的风险。Winslow现在在麻省理工学院HHMI研究员Tyler Jacks的实验室工作。

　　环孢素Cyclosporine阻碍一叫做calcineurin的信号蛋白复合物，从而用化学方法改变的NFATc1族的蛋白,这种修饰改变了他的形状。这样，NFATc可以进入到细胞核中，从而激活其中很多基因. 虽然NFATc开始表现出调节免疫细胞的功能，他也可以调节作用于心脏，血管的形成，神经系统的形成和功能，以及肌肉的形成。 NFATc发挥作用是取决于被激活相应的时间和空间。在骨骼中，NFATc1显得尤为重要。

　　既然病人由于被抑止的calcineurin/NFATc的激活而骨骼质量减轻。 Winslow, Crabtree,和同事们希望检测这个通道是否也对骨骼的生长和功能也发挥作用。研究组研究成骨细胞中NFATc1已被修饰的变异小鼠，这样NFATc1可以更容易进入细胞核，而且表现更加活跃。

　　在拥有极度活跃NFATc1成骨细胞的小鼠骨骼质量与正常的小鼠相比有大量增长，说明骨骼生长与分解的平衡被打破了。

　　当研究人员研究检测这些细胞时，他们发现这种NFATc经调节的成骨细胞中两种骨细胞快速增长。Winslow说：“实验清楚的表明增加NFATc的活跃性会同时影响成骨细胞和蚀骨细胞”

　　研究人员发现在NFATc活动性增强的小鼠的成骨细胞具有更多的造骨细胞，从而解释了为什么小鼠骨骼质量会增加。他们同时也为破坏骨骼的蚀骨细胞的增多找到一个合理解释。具有极度活跃性NFATc的成骨细胞大量表达一种叫做chemokines的炎性蛋白，促进蚀骨细胞的发展。

　　Crabtree说：“成骨细胞产生可以聚集破骨祖细胞的因素，所以当成骨细胞增加时，破骨细胞也会增加。“破骨细胞和成骨细胞的这种关联也就解释了为什么这两种细胞通常情况下会在动物体内保持平衡”。

　　Crabtree建议说，拥有极度活跃的NFATc的小鼠骨骼质量大量增长很可能是因为成骨细胞和破骨细胞微妙平衡的改变 Crabtree suggested. 在变异小鼠身体内，“虽然破骨细胞也大量增加，但速度永远不会赶上，平衡被打破。”

　　Crabtree说，这种骨形成和分解的不平衡可能在用药物治疗骨质疏松怔时发生。很少的NFATc1需要被激活以制造骨骼，也就是说可只需通过调节激活calcineurin/NFATc通道而促进骨生成，而不需要干扰其他也应用此通道的器官和系统。

　　Crabtree说，“虽然分子的修饰十分小，但结果是巨大的”。小鼠体内可以使骨骼质量增加的NFATc只比一般情况活跃10%。

　　现在，研究人员在化学物质库寻找可以增加NFATc活性的小分子以帮助骨质疏松怔患者促进骨骼增长，同时又没有副作用。Crabtree说，“如果你可以找到一种可以提高NFATc活性10%的小分子，你就可以帮助骨质疏松患者，并使骨骼更加强壮。

Jennifer Donovan
donovanj@hhmi.org
Howard Hughes Medical Institute
http://www.hhmi.org/