现代乳腺癌治疗理念是科学和人文结合,治疗趋势包括微创手术、立体放疗和靶向药物治疗。基于国际上大规模的临床研究的荟萃分析结果,在乳腺癌治疗领域国际上常用的有 St.Gallen共识,美国国家综合癌症网(NCCN)治疗指南。2006年在孙燕院士倡导和直接指导下,本着保持国际治疗指南的科学性和先进性,结合中国具体国情的修订原则,专家组充分讨论后颁布了“2006年中国版cNCCN乳癌治疗指南”。本文结合参与讨论修订,学习实践专家共识和治疗指南的体会,介绍目前乳腺癌治疗的基本原则,并讨论未来发展方向。

    化 疗

     乳腺癌化疗药物,无论在乳腺癌术前新辅助、复发转移解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有非常重要位置。

     (一)早期乳腺癌术后辅助化疗

     早期乳腺癌术后辅助化疗加用蒽环类药物能显著提高疗效,而且常规剂量并不增加心脏毒性。蒽环类基础上加紫杉类药物可进一步提高早期乳腺癌术后辅助化疗的疗效。

     2005年St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则,提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性,分为内分泌治疗有反应、无反应及反应不确定型;再按照其他因素分为:低度危险、中度危险和高度危险。低度危险化疗方案(C:环磷酰胺,M:甲氨蝶呤,F:5氟尿嘧啶,A:多柔比星,T:多西他赛,E:表柔比星)可以选择:CMF×6 或AC/EC×4-6。中度危险的可以选择的方案有: FAC/FEC×6 。高度危险可以选择的化疗方案有:AC→T( AC 序贯紫杉醇 ),FEC×3→T×3 ( FEC 序贯多西他赛),TAC( 多西他赛/多柔比星/环磷酰胺 ) ,A →T →C。也可以在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持下采用每两周一次的剂量密集化疗,dd AC×4 → dd T×4 ;或ddA→ddT→ddC( 多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺 )。

     (二)复发转移乳腺癌化疗药物选择原则:

     1. 辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择 CMF 或 CAF 方案。

     2. 辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选 AT方案(蒽环类联合紫杉类),如CMF辅助治疗失败的患者;部分辅助治疗用过蒽环类和(或)紫杉类化疗,但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用 AT方案。

     3. 蒽环类辅助治疗失败的患者,可以选择的方案有:

     XT(卡培他滨 联合 多西他赛)

     GT(吉西他滨 联合 紫杉醇)方案。

     4. 紫杉类治疗失败的患者,目前尚无标准方案推荐。可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类,采取单药或联合化疗。

    内分泌治疗

     乳腺癌内分泌治疗是肿瘤内分泌治疗中研究得最成熟和最有成效的,历史也最久。三苯氧胺(TAM)是乳腺癌内分泌临床上研究最多、应用最广的药物。第三代芳香化酶抑制剂,如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦,具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点。

     新一代的芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也取得显著的成效。国际多中心随机对照研究,表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂,都能取得较好疗效,这些研究都对5年三苯氧胺的治疗地位提出挑战。

     欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究偏重于绝经后患者,但我国乳腺癌患者发病年龄较轻,绝经前者较多。卵巢去势术治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢去势术可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物去势术。以诺雷德(Zoladex)为代表的药物性卵巢去势,克服了手术和放疗去势的缺点,在提倡生活质量的今天,更能为众多年轻患者所接受。2001年10月,从患者生活质量考虑,我们在国内最早提出,药物性卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路,并开展临床研究,创新性的治疗思路已经在部分患者中显示了良好的治疗效果。

     目前为止,三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物,绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂,疗效优于单用三苯氧胺5年。

     综上所述,对于绝经后激素受体阳性患者,术后辅助内分泌治疗可以选择:

     1. 术后5年阿那曲唑或来曲唑;

     2. 用三苯氧胺2~3年后,再序贯使用2~3年依西美坦或阿那曲唑;

     3. 用三苯氧胺5年后, 后续强化使用来曲唑5年;

     4. 因各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者,仍然可以用三苯氧胺5年。

     绝经前激素受体阳性患者,术后辅助内分泌治疗可以选择:

     1. 先用三苯氧胺2~3年,如进入绝经期后可以改用芳香化酶抑制剂。

     2. 如果三苯氧胺2~3年后依然未绝经,可以继续使用三苯氧胺至5年,如5年后进入绝经期后,再用5年来曲唑作为后续强化治疗。

     3. 对部分不适合用三苯氧胺治疗,或有高危复发转移因素的绝经前患者,可以考虑在卵巢去势后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。

    分子靶向治疗

     人类基因组计划的研究成果给肿瘤分子诊断和分子靶向治疗带来了巨大的影响,人类可以在分子水平上去研究乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展,还可以在分子水平设计针对不同靶点的新型药物。

     (一)HER受体家族为靶点的药物

     1. HER-2抑制剂

     曲妥珠单抗是重组的人源化单克隆抗体,是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物。曲妥珠单抗单药治疗的有效率为15%~30%,与化疗联合可以提高疗效。曲妥珠单抗在晚期乳腺癌领域取得疗效,在早期乳腺癌术后辅助治疗领域也取得很好疗效。有中国学者参加的国际多中心临床研究相继公布了初步研究结果,证实了曲妥珠单抗在早期乳腺癌术后辅助治疗中的积极作用。四项研究总计入组13000例早期乳腺癌患者,研究证实曲妥珠单抗能使早期乳癌患者在常规放化疗基础上,复发风险下降39%~52%,因此曲妥珠单抗为HER2阳性的早期乳腺癌患者提供了一个重要的治疗手段,对HER2阳性患者的治疗具有里程碑的意义。美国和中国2006年NCCN治疗指南都推荐将曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。

     2. HER-1抑制剂

     以HER1为靶点的有小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼和吉非替尼,还有大分子的单克隆抗体西妥昔单抗。吉非替尼治疗乳腺癌的临床前研究较多,但临床研究多数显示吉非替尼单药治疗复发转移乳腺癌疗效较差。艾罗替尼在非小细胞肺癌和胰腺癌治疗中取得了较好疗效,但在乳腺癌治疗中还没有更多阳性结果的报告。单克隆抗体西妥昔单抗临床上证实对结肠癌和头颈部肿瘤有效,在乳腺癌治疗领域有其与化疗药物联合的研究正在进行中。

     3. HER受体多靶点抑制剂

     Lapatinib是HER1和HER2两个受体的小分子抑制剂。 2006年ASCO会议上报告了一项lapatinib联合卡培他滨与单药卡培他滨比较的Ⅲ期临床研究结果。结果显示,lapatinib联合卡培他滨治疗的中位疾病进展时间更长(36.9周对19.7周 P=0.00016)。ASCO会议报告lapatinib在HER2过表达晚期乳腺癌脑转移患者中的疗效更令人振奋,该研究入组39例,全部是在曲妥珠单抗治疗过程中出现脑转移者,其中38例为放疗后进展。接受lapatinib治疗(750 mg 口服 2次/日),研究结果显示,2例患者部分缓解,并维持治疗分别为158天和347天,证明lapatinib可能穿透血脑屏障。目前有关lapatinib有一系列Ⅲ期研究正在进行,相信随着更多临床研究结果的报告,在曲妥珠单抗之后,lapatinib将为HER2过表达乳腺癌患者再次带来新的惊喜。

     (二)血管生成抑制剂

     贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体,2004年美国FDA批准用于转移性大肠癌的一线治疗。 E2100研究是一项比较贝伐单抗联合紫杉醇与单药紫杉醇,一线治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究。入组715例患者,结果联合治疗提高了有效率,延长了无进展生存时间。目前,美国NCCN治疗指南已经将该治疗方案列入其中。

     (三)其他分子靶点

     在乳腺癌治疗领域,还有其他一些靶点的药物正在研究中。如针对RAS家族、法尼基转移酶抑制剂、泛素-蛋白酶通路等。随着人类对肿瘤发生发展分子机制认识的逐渐深入,必将有更多针对不同分子靶点的药物问世。加上药物基因组学研究结果的丰富,将使肿瘤治疗最终达到“真正的个体化治疗”,即按照每个患者的遗传学状况用药,使患者受益最大,而面临最小的不良反应。